BioTransformer 3.0-用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)代謝物的數(shù)據(jù)庫(kù)

新陳代謝通常分為兩大類(lèi)：（i）初級(jí)代謝和（ii）次級(jí)代謝。初級(jí)代謝是指與核酸、脂質(zhì)、氨基酸和類(lèi)固醇等必需代謝物的產(chǎn)生（合成代謝）和分解（分解代謝）相關(guān)的代謝過(guò)程。次生代謝是指與非必需的、外源性、外來(lái)或外源性化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)生和分解相關(guān)的代謝過(guò)程。對(duì)于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，次級(jí)代謝主要局限于與化學(xué)物質(zhì)的分解代謝或分解或修飾（即生物轉(zhuǎn)化）相關(guān)的過(guò)程，而不是它們的生物合成。這種異生生物轉(zhuǎn)化過(guò)程通常涉及異生素的激活、解毒和最終消除。異生素是藥物、化妝品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、服裝染料、殺蟲(chóng)劑和除草劑、植物源性食品化合物、食品添加劑、表面活性劑、溶劑和其他合成或生物異物等化合物，可以轉(zhuǎn)化為基本細(xì)胞過(guò)程所需的能量或初級(jí)代謝物。

在過(guò)去的 20 年里，出現(xiàn)了兩個(gè)“組學(xué)”科學(xué)領(lǐng)域，專(zhuān)注于全面表征初級(jí)和次級(jí)代謝的產(chǎn)物：代謝組學(xué)和暴露組學(xué)。代謝組學(xué)使用質(zhì)譜 （MS） 和核磁共振 （NMR） 波譜等高通量技術(shù)來(lái)全面表征代謝組（即內(nèi)源分子），而暴露組學(xué)則使用許多相同的方法來(lái)表征暴露組（即外源或環(huán)境分子）。雖然代謝組學(xué)和暴露組學(xué)在某種程度上是分開(kāi)出現(xiàn)的，但它們?cè)谶^(guò)去 5-10 年中逐漸趨同。這是因?yàn)榻?jīng)常采用相同的分析方法，并且通常最終會(huì)識(shí)別出相同的分子。事實(shí)上，隨著我們對(duì)人體代謝組和人體暴露組的了解越來(lái)越多，它們化學(xué)成分的顯著差異似乎往往在于測(cè)量的濃度。

大多數(shù)計(jì)算機(jī)代謝預(yù)測(cè)工具對(duì)某些類(lèi)別的反應(yīng)或某些代謝或生物轉(zhuǎn)化過(guò)程非常具體。有些僅限于預(yù)測(cè)次級(jí)代謝的產(chǎn)物，而另一些則專(zhuān)注于預(yù)測(cè)初級(jí)代謝的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。例如，SMARTCyp、isoCYP和ADMET Predictor是僅預(yù)測(cè)人類(lèi)細(xì)胞色素 P450（所謂的 I 期）代謝的計(jì)算機(jī)代謝預(yù)測(cè)因子的例子。其他計(jì)算機(jī)代謝預(yù)測(cè)因子，如 Meteor Nexus和 SyGMa，涵蓋 I 期和 II 期（如硫酸化和葡萄糖醛酸化）生物轉(zhuǎn)化。一些計(jì)算機(jī)代謝程序旨在預(yù)測(cè)環(huán)境微生物降解的產(chǎn)物，例如 enviPath、EAWAG-BBD/PPS 或 UM-BBD 和 UM-PPS 系統(tǒng)。還有一些人專(zhuān)注于預(yù)測(cè)初級(jí)代謝。例如，生化網(wǎng)絡(luò)集成計(jì)算瀏覽器 （BNICE） 算法使用基于酶委員會(huì) （EC） 分類(lèi)系統(tǒng)的反應(yīng)規(guī)則來(lái)預(yù)測(cè)查詢(xún)分子中的混雜酶代謝產(chǎn)物。然而，有如此多的專(zhuān)用、單一用途的計(jì)算機(jī)代謝預(yù)測(cè)系統(tǒng)這一事實(shí)意味著用戶(hù)必須學(xué)習(xí)如何下載、安裝和運(yùn)行不同的程序，然后提取和合并結(jié)果，以生成對(duì)代謝組學(xué)或暴露組學(xué)的有用預(yù)測(cè)。

BioTransformer 3.0（https://biotransformer.ca）數(shù)據(jù)庫(kù)為代謝組學(xué)和暴露組學(xué)界提供一種快速、準(zhǔn)確的在線(xiàn)工具，以預(yù)測(cè)人類(lèi)次級(jí)代謝產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和酶來(lái)源。并提供（i）改進(jìn)了對(duì)初級(jí)和次級(jí)代謝預(yù)測(cè)的支持;（ii）完全重寫(xiě)且更加用戶(hù)友好的界面; 

BioTransformer 3.0 使用起來(lái)非常簡(jiǎn)單。用戶(hù)提交單個(gè)分子結(jié)構(gòu)作為輸入（使用SMILES或SDF文件），Web服務(wù)器輸出預(yù)測(cè)的代謝物或轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的交互式可查看/可排序表，以及反應(yīng)方程式，反應(yīng)類(lèi)型和預(yù)測(cè)負(fù)責(zé)這些反應(yīng)的酶或生物過(guò)程。BioTransformer 3.0 將接受大多數(shù)類(lèi)型的小分子結(jié)構(gòu)作為輸入，但分子必須是有機(jī)的，分子量應(yīng)為 <1500 Da，并且不得是混合物。除了生成易于導(dǎo)航的輸出數(shù)據(jù)表外，還提供各種可下載文件（JSON、CSV 和 SDF 格式），其中包含更多或更詳細(xì)的代謝物預(yù)測(cè)信息。BioTransformer 的計(jì)算通常只需不到一分鐘，但對(duì)于具有更多迭代和/或更大分子的更復(fù)雜的生物轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)，這些計(jì)算可能需要長(zhǎng)達(dá) 30 分鐘的時(shí)間。圖中提供了 BioTransformer 的 Metabolism Prediction 頁(yè)面和 BioTransformer 的 Biotransformation Viewer 頁(yè)面。

要使用 BioTransformer 進(jìn)行代謝預(yù)測(cè)，用戶(hù)必須首先從代謝預(yù)測(cè)頁(yè)面頂部的下拉菜單中選擇特定的代謝轉(zhuǎn)化。BioTransformer 支持八種類(lèi)型的代謝轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)，包括 I 期反應(yīng)（細(xì)胞色素 P450）、混雜酶 （EC） 反應(yīng)、II 期反應(yīng)、人類(lèi)腸道微生物反應(yīng)、環(huán)境微生物轉(zhuǎn)化以及上述的不同組合，稱(chēng)為 AllHuman、SuperBio 和 MultiBio。更具體地說(shuō)，“I 期 （CYP450） 轉(zhuǎn)化”選項(xiàng)可預(yù)測(cè)細(xì)胞色素 P450 代謝。在人類(lèi)中，CYP450 代謝通常由九種主要的 CYP450 酶完成。這些酶通過(guò)進(jìn)行各種氧化或羥基化反應(yīng)以增加底物的水溶性，在藥物或異源性代謝中起著非常重要的作用?！盎?span>EC的轉(zhuǎn)化”選項(xiàng)預(yù)測(cè)了規(guī)律和混雜的酶促代謝，這主要對(duì)應(yīng)于初級(jí)代謝。預(yù)測(cè)的代謝物是使用與EC編號(hào)指定的不同酶相關(guān)的反應(yīng)規(guī)則生成的?！?span>II期轉(zhuǎn)化”選項(xiàng)可預(yù)測(cè)主要的結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、甘氨酸化、N-乙?；凸入赘孰霓D(zhuǎn)移等。這些反應(yīng)在異生素或次生代謝、消除和解毒中也起著重要作用?！叭梭w腸道微生物轉(zhuǎn)化”選項(xiàng)使用已知的反應(yīng)類(lèi)型和人類(lèi)腸道微生物中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌酶來(lái)預(yù)測(cè)腸道微生物酶引起的代謝。腸道微生物對(duì)初級(jí)和次級(jí)代謝物進(jìn)行廣泛的不尋常的分解代謝反應(yīng)?！碍h(huán)境微生物轉(zhuǎn)化”選項(xiàng)預(yù)測(cè)有機(jī)小分子的環(huán)境微生物降解產(chǎn)生的代謝物，旨在預(yù)測(cè)留在土壤或水中或暴露在光照下的異生素和次生代謝物的分解產(chǎn)物。

BioTransformer 3.0還提供三種“組合”轉(zhuǎn)化選項(xiàng)：AllHuman、SuperBio 和 MultiBio。“AllHuman”選項(xiàng)預(yù)測(cè)人體組織（I期、II期和基于EC的）以及腸道微生物群中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化。它旨在模擬一般的人類(lèi)新陳代謝，而沒(méi)有特定的轉(zhuǎn)化事件序列?！?span>SuperBio”選項(xiàng)還可以預(yù)測(cè)人體組織和腸道微生物群中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化。具體來(lái)說(shuō)，它通過(guò)四次迭代運(yùn)行AllHuman代謝預(yù)測(cè)，或者直到?jīng)]有產(chǎn)生新的代謝物。如果用戶(hù)希望通過(guò)四次以上的迭代來(lái)運(yùn)行 SuperBio 代謝，他們可以下載并運(yùn)行 BioTransformer 3.0 的可執(zhí)行版本，該版本可在下載頁(yè)面上找到。最后，“MultiBio”選項(xiàng)允許用戶(hù)通過(guò)選擇 CYP450、II 期、基于 EC、腸道微生物和環(huán)境反應(yīng)的任意組合或序列來(lái)創(chuàng)建定制的生物轉(zhuǎn)化序列（最多四種類(lèi)型），每個(gè)反應(yīng)最多三次迭代。單擊紅色的“幫助”超鏈接可查看這些選項(xiàng)的詳細(xì)說(shuō)明。根據(jù)選擇的“代謝轉(zhuǎn)化”選項(xiàng)，將出現(xiàn)其他文本框或下拉列表，用戶(hù)必須填寫(xiě)這些文本框或下拉列表。

選擇代謝轉(zhuǎn)化后，用戶(hù)必須使用“選擇輸入類(lèi)型”（Select an Input Type）來(lái)指示如何（即哪種格式）輸入他們的輸入分子。用戶(hù)可以選擇在文本框中鍵入或粘貼單個(gè) SMILES 字符串，也可以選擇上傳僅包含一個(gè)結(jié)構(gòu)的單個(gè) SDF 文件。選擇 SDF 選項(xiàng)（上傳 SDF 文件）將創(chuàng)建一個(gè)新的 Web 表單，用戶(hù)必須在其中使用標(biāo)準(zhǔn)文件瀏覽在其計(jì)算機(jī)上選擇本地 SDF 文件。如前所述，BioTransformer將接受大多數(shù)類(lèi)型的小分子結(jié)構(gòu)作為輸入，但分子必須是有機(jī)的，它必須只含有碳、氫、氮、氧、磷、硫（CHNOPS）和鹵素原子，并且它的分子量應(yīng)為<1500 Da。 小多核苷酸、多糖、聚合多酚和酚類(lèi)糖苷。上傳 SMILES 字符串或 SDF 文件后，用戶(hù)必須選擇要計(jì)算的反應(yīng)迭代次數(shù)。這是一個(gè)下拉選項(xiàng)，允許用戶(hù)從一個(gè)（默認(rèn)）到三個(gè)（最大）反應(yīng)迭代中進(jìn)行選擇。反應(yīng)迭代是指所選計(jì)算機(jī)反應(yīng)的次數(shù)。如果選擇兩次迭代，則第一次反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物將被反饋到所選的反應(yīng)方案中，供BioTransformer預(yù)測(cè)進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。