Science Advances—揭示細(xì)胞外囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)TLR9配體CpG寡脫氧核苷酸介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答的機(jī)制

內(nèi)體Toll樣受體（TLRs）是一個重要的先天免疫受體家族，能夠識別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和危險相關(guān)分子模式（DAMPs），其介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)先天免疫引起廣泛關(guān)注。而有研究報道，細(xì)胞外囊泡（EV）在促進(jìn)LPS（脂多糖，細(xì)胞表面上TLR4的典型PAMP）的攝取誘導(dǎo)先天免疫激活中起到作用，這引發(fā)了科研工作者們對EV在先天免疫中發(fā)揮的作用的思考。最新發(fā)表在《Science Advances》（IF=12.804）上題為“Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake”的研究表明，TLR9配體CpG寡脫氧核苷酸（ODN）刺激巨噬細(xì)胞時，分泌的EV將ODN轉(zhuǎn)運(yùn)到幼稚巨噬細(xì)胞中并誘導(dǎo)趨化因子TNF-α的釋放。此外，這些EV將Cdc42轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞中，導(dǎo)致其細(xì)胞攝取的進(jìn)一步增強(qiáng)。通過EV將TLN9激活的巨噬細(xì)胞中的ODN和Cdc42轉(zhuǎn)運(yùn)至幼稚細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)免疫應(yīng)答的傳播中發(fā)揮協(xié)同作用，表明EV介導(dǎo)的病原體相關(guān)分子模式攝取的機(jī)制。
該篇文章在研究中用到的方法都比較常見，總體研究思路如下：

 
通過調(diào)節(jié)Cdc42對ODN刺激的EV攝取提出的機(jī)制的示意圖如下。 從ODN活化的巨噬細(xì)胞分泌的EV攜帶Cdc42和ODN。當(dāng)EV內(nèi)化到受體細(xì)胞中時，Cdc42從EV轉(zhuǎn)移到細(xì)胞，進(jìn)一步增加細(xì)胞中Cdc42的水平。由EV攜帶的ODN還誘導(dǎo)受體巨噬細(xì)胞釋放TNF-α，這反過來激活Cdc42，形成正反饋環(huán)以促進(jìn)EV的進(jìn)一步內(nèi)吞作用。

總結(jié)：
該研究揭示EV通過其自身細(xì)胞攝取的反饋調(diào)節(jié)傳播TLR9介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答的機(jī)制。對攜帶ODN的EV的攝取的研究可以加深對EV在TLR調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)先天免疫應(yīng)答中的作用的理解。先前已報道過多種機(jī)制，用于解釋細(xì)胞內(nèi)吞作用后內(nèi)吞EV及其貨物的命運(yùn)。盡管如此，諸如EV中核酸貨物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之類的有趣問題仍未得到解決。徹底描述ODN如何以及何時從EV釋放并因此與TLR9相互作用需要進(jìn)一步研究。此外，該研究結(jié)果可能有助于開發(fā)更有效的靶向Cdc42的治療方法，以調(diào)節(jié)EV的攝取，特別是在各種炎性疾病的背景下。
參考文獻(xiàn)：
Zhang Y, Jin X, Liang J, et al. Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake[J]. Science advances, 2019, 5(7): eaav1564.